儿童急性中耳炎的治疗
审核：杨铭耀，BCPS，医院临床药师；林忠辉，主任医师，医院耳鼻喉科主任，睡眠中心主任
急性中耳炎（AcuteOtitisMedia,AOM）的治疗是一个重点，尤其是儿童急性中耳炎。其中抗生素的使用和具体种类和剂量的选择，又是一个焦点。
??治疗目标??
缓解症状和体征，清除感染，预防并发症。
考虑到肺炎链球菌耐药性的不断增加，减少不必要的抗生素使用也是一大目标。
??AOM处理要点??
急性中耳炎正确诊断很重要，明确诊断后需要使用抗生素治疗；
观察策略可以选择性在一些非严重病例中使用；
抗生素选择之前需要考虑到耐药情况；
非复杂病例，高剂量80-90mg/kg/d的阿莫西林是一线首选治疗；
2岁以下患儿，复发性AOM或伴鼓膜穿孔的患者建议10天疗程；
2岁以上的轻症病例可能可以考虑短疗程治疗；
AOM如果频繁发生，需要采取一些预防措施，包括勤洗手、减少托儿所的时间、减少安慰奶嘴的使用，避免接触二手烟；
建议接种流感疫苗，尤其是有基础疾病的患者；
2月-2岁的儿童建议接种肺炎球菌结合疫苗，2-5岁有高危因素的儿童也建议接种（实际接种需要按照国内的具体情况和要求）；
AOM患儿不推荐使用减充血剂和／或抗组胺药。相关的研究提示这两种药物对AOM没有益处。抗组胺药治疗可能延长中耳积液的持续时间。在确认或疑似鼻变态反应的AOM患儿，需要医生评估利弊后个体化使用。
对于伴鼓膜穿孔的AOM患儿，Uptodate建议口服而不是局部用抗生素治疗。伴鼓膜穿孔的患者，不应该使用局部用药来控制疼痛，如苯佐卡因或橄榄油。
抗生素的使用是一个焦点，也存在一些争议。
对细菌性急性中耳炎的正确诊断是合理使用抗生素的一个很重要的前提。首先，急性中耳炎必须和渗出性中耳炎（浆液性中耳炎）需要进行鉴别。急性症状缓解后持续存在中耳积液的情况很常见。急性中耳炎完成抗生素治疗后中耳积液可能持续数周至数月，但是不需要重新治疗。通常渗出性中耳炎不需要抗生素治疗，只有渗出超过3个月的时候才有使用抗生素的指征[2]。
??关于立即抗生素治疗VS观察??
大约60%的急性中耳炎患者可以在24小时之内自行缓解症状。抗生素治疗可以缩短症状持续时间约1天，包括哭闹和疼痛。延迟抗生素治疗可以降低约30%的抗生素使用，从而可以降低不良反应和抗生素耐药率。
快速缓解症状，预防乳突炎和脑膜炎是及时使用抗生素的重要原因。
如果选择延迟治疗，非常建议使用缓解疼痛的药物，如口服布洛芬或对乙酰氨基酚。同时，很重要的一点，父母需要有意识识别病情的恶化并有方便的随访条件。如果2-3天没有改善，应该要开始使用抗生素。
下表是不同情况的处理建议总结??
患者具体情况
处理建议
注释说明
小于6月龄的AOM患儿
立即接受适当的抗生素治疗
6月龄至2岁的双侧AOM患儿
立即接受适当的抗生素治疗
6月龄至2岁单侧AOM患儿
Uptodate:建议立即接受适当的抗生素治疗
美国儿科学会指南：轻度症状者允许医生在与患儿父母/照料者联合制定决策后初始给予观察处理
初始采用观察和镇痛处理在24月龄以下单侧非重度AOM患儿中的治疗失败率较高
2岁及2岁以上，出现中毒表现、耳痛持续超过48小时、过去48小时内体温=39°C、有双侧AOM或耳漏，或者不确定能否随访
立即接受适当的抗生素治疗
有轻度症状和体征、无耳漏且为正常宿主(如、免疫功能正常、无颅面异常)的2岁及以上患儿
如果其看护人理解初始观察处理的风险与获益，则可进行观察。
在选择初始观察策略时，必须确保适当随访。充分的随访可能包括：在48-72小时症状加重或未改善时父母主动带患儿来复诊或电话联系、48-72小时内有计划的随访，或者提前开具抗生素处方以便这一时段内病情未缓解的患儿购药
??局部抗生素VS口服抗生素??
确实局部抗生素相对于口服抗生素的全身不良反应小，细菌耐药风险相对小。但是目前没有直接的有力证据支持局部抗生素用于AOM伴鼓膜自发性穿孔引起的耳漏。
有Meta分析[2]显示口服抗生素（阿莫西林/阿莫西林克拉维酸钾）相比于安慰剂或延迟治疗在减轻6个月到12岁的AOM患儿3-7天的疼痛和/或发热方面疗效明显更优。对于AOM伴耳漏的患儿，3个人使用口服抗生素可以使得1个人在3-7天免于疼痛和/或发热，或者3-7天发生疼痛和/或发热的风险降低近50%(RR=0.52;95%CI,0.37to0.73;NNT=3)；如果不伴耳漏，则可以降低20%的风险，NNT=8。
鼓膜穿孔的情况下是否可以用局部抗生素？
1）AOM伴自发性鼓膜穿孔：如上证据显示使用口服抗生素可以明显获益。建议选择口服抗生素。
2）鼓膜置管的AOM患儿：一个随机对照试验[3]显示局部抗生素（耳用环丙沙星/地塞米松）相比于口服抗生素耳漏停止的时间更短，在18天耳漏停止（临床治愈）的比例更高。
3）慢性化脓性中耳炎（鼓膜穿孔伴中耳炎症和持续耳漏2周-3月）：目前证据[4-6]显示喹诺酮类的滴耳液是最佳治疗选择。
总结：鼓膜穿孔不是所有耳用抗生素使用的禁忌。可以结合上述的证据和医生的临床判断选择非氨基糖苷类的耳用抗生素，优选喹诺酮类耳用抗生素。AOM伴自发性鼓膜穿孔由于当前最佳证据显示口服抗生素可以明显获益同时缺乏局部抗生素的有效性证据，应选择口服抗生素。
??关于口服抗生素的选择??
??病原学??感染的细菌主要是三类：肺炎链球菌、不可分型流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌[7,8]。其中肺炎链球菌占20-35%，不可分型的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌分别占20-30%和20%的病例。其他不常见的细菌有金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和革兰阴性菌比如铜绿假单胞菌。还有一部分患者由肺炎支原体等病原体感染[8]。还有20-30%的病例，没有发现细菌。高达44%的病例是病毒感染（合并或者不合并细菌感染）。
??考虑要点??抗生素的选择主要需要基于[9]：
对产β内酰胺酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的有效性；
对肺炎链球菌，包括耐药肺炎链球菌的有效性；
中耳的药物浓度（高剂量的阿莫西林可以达到中耳的高浓度）；
以及患者的个体情况和当地的细菌耐药情况。
??具体推荐??下表总结了儿童不同情况下的抗生素选择建议，供参考。
患者具体情况
抗生素选择建议
注释说明
在过去30日内未接受过β内酰胺类抗生素、未伴发化脓性结膜炎，以及无复发性AOM病史（阿莫西林耐药风险较小）；
无青霉素过敏。
阿莫西林
90mg/kg/d,bid
max:3g/d
阿莫西林对耐青霉素的肺炎链球菌有很好的作用，安全性好,抗菌谱相对窄。
阿莫西林对产β内酰胺酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌不如对肺炎链球菌效果好。但是流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌相比于肺炎链球菌，更可能自行缓解。
高剂量可以使得中耳有一个更高的浓度，可以更好地对抗耐药肺炎链球菌。
过去30日内接受过β内酰胺类抗生素、伴发化脓性结膜炎，或有复发性AOM病史；
无青霉素过敏。
阿莫西林-克拉维酸钾
阿莫西林90mg/kg/d克拉维酸钾6.4mg/kg/d,
bid.
化脓性结膜炎通常由不可分型流感嗜血杆菌引起;
AOM复发时检测到不可分型流感嗜血杆菌是主要感染菌;
阿莫西林-克拉维酸钾有抗产β内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的效果。
?对于小于2岁的儿童、AOM伴鼓膜穿孔的儿童，以及具有复发性AOM史的儿童，采用阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸钾治疗10日。
?对于大于等于2岁、鼓膜完整以及无复发性AOM病史的AOM患儿，我们采用阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸钾治疗5-7日。
青霉素过敏迟发反应*的AOM患儿
二代或三代头孢
口服：头孢地尼／头孢泊肟／头孢呋辛
头孢曲松：50mg/kg,肌注，最大剂量1g/d，给予1-3剂#
*报道青霉素过敏但未发生过速发型Ⅰ型超敏反应(全身性过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛或荨麻疹)
#如果首剂后48内出现症状改善，则没有必要再给药；如果症状持续，则给予第2剂，必要时可给予第3剂
青霉素过敏速发反应*的AOM患儿
大环内酯类或林可酰胺类#
阿奇霉素／克拉霉素
*对阿莫西林或其他β内酰胺类抗生素发生过全身性过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛或荨麻疹；
#肺炎链球菌分离株对大环内酯类或林可酰胺类耐药很常见，同时对流感嗜血杆菌也有一定的耐药率。
阿莫西林治疗失败
阿莫西林克拉维酸钾
阿莫西林具有抗产β内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的效果；对于肺炎链球菌，阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸钾的效果相当。
阿莫西林克拉维酸钾治疗失败
头孢类：头孢地尼／头孢泊肟／头孢呋辛；头孢曲松；
头孢类+阿奇霉素^；
喹诺酮类：左氧氟沙星
除头孢曲松外，其他头孢菌素类抗耐青霉素肺炎链球菌的活性较低；
左氧氟沙星仅用于对其他药物耐药的情况，FDA目前尚未批准左氧氟沙星用于治疗AOM。
^对于大剂量阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸钾治疗失败的AOM患者，不推荐使用TMP-SMX、大环内酯类(如阿奇霉素和克拉霉素)及林可酰胺类抗生素(如克林霉素)。这些药物对肺炎链球菌存在大量的耐药情况，同时不可分型流感嗜血杆菌也可能存在耐药。可能可以考虑合用头孢和阿奇霉素，尝试覆盖可能存在的肺炎支原体感染。
初始大环内酯／克林霉素治疗失败，青霉素速发型超敏反应的患儿
鼓膜穿刺，培养加药敏；
或左氧氟沙星
这种情况比较挑战，可能需要请儿科感染专家和耳鼻喉专家会诊
持续治疗失败
鼓膜穿刺进行细菌学诊断；
或左氧氟沙星和／或进行鼓膜切开中耳置管术
需要请儿科感染专家和耳鼻喉专家会诊
复发性AOM
头孢曲松；
左氧氟沙星；
鼓膜切开中耳置管术
复发：成功治疗AOM后不久又出现AOM的症状和体征。
上述提及的各种抗生素对急性中耳炎感染的主要细菌和肺炎支原体的抗菌活性如下图所示??，供参考。
热病[9]抗菌活性比对图
??关于阿莫西林和克拉维酸钾的剂量??
阿莫西林：低剂量VS高剂量
如果是确诊的急性中耳炎，建议使用高剂量的阿莫西林，可以保证中耳的浓度，有效对抗耐药肺炎链球菌。
实际临床中有些医生对轻症患者会倾向于使用标准剂量40-45mg/kg/d。同时年也有指南推荐没有去托儿所及近三个月内没有使用抗生素的患者，初始治疗可以用标准剂量40-45mg/kg/d[10]。
有一些研究显示，高剂量对于20kg以下双侧AOM的患儿，相比于低剂量，预后更好[11]。对于低耐药风险的人群，相比于标准剂量，高剂量并不带来益处也没有带来额外的不良反应[12]。
但是目前随着耐药菌的增加，CDC肺炎链球菌耐药专家组建议推荐剂量为80-90mg/kg/d。
克拉维酸钾：超量了吗？
一般建议克拉维酸钾日剂量不超过6.4mg/kg/d。过多的克拉维酸钾摄入会增加腹泻的风险。如果分一天三次用药，克拉维酸钾的剂量可达10mg/kg/d。
如果是14:1的阿莫西林克拉维酸钾，阿莫西林用到90mg/kg/d，克拉维酸钾的量为6.4mg/kg/d.一天两次使用。
如果是7:1的阿莫西林克拉维酸钾（国内没有14:1的阿莫西林克拉维酸钾），使用高剂量的时候，阿莫西林达到剂量时，克拉维酸钾会超量，可以合用阿莫西林+阿莫西林克拉维酸钾:
比如患儿10kg，可以按下述方法服用：
早饭后：阿莫西林mg(mg/袋*2)+阿莫西林克拉维酸钾mg：28.5mg(1袋)
晚饭后：阿莫西林mg(mg/袋*2)+阿莫西林克拉维酸钾mg：28.5mg(1袋)
（此时日剂量阿莫西林90mg/kg/d，克拉维酸钾5.7mg/kg/d）
??疗效评估??
治疗失败：治疗3天后感染的症状和体征，包括疼痛、发烧和鼓膜发红/膨出，没有临床改善。
急性症状缓解后持续性的中耳积液并不是治疗失败的指征，也不是需要额外抗生素治疗的指征。
治疗失败提示初始治疗不充分或者存在其他疾病。
参考文献
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